红豆杉在中国、美国、加拿大等有分布，但亚洲红豆杉储量最多，中国红豆杉储量是全球一半以上[1]。我国有东北红豆杉、南方红豆杉、中国红豆杉、云南红豆杉、西藏红豆杉5个品种[2]，其中南方红豆杉和中国红豆杉为我国特有[3]。紫杉醇是一种从红豆杉的根、茎、叶、皮及果实中提炼而出的新型高效抗癌活性物质。国际市场上每千克售价高达上千万美元，足见其珍贵。
1 紫杉醇抗癌活性的发现[2]
美国北卡罗莱纳州三角研究所的Wall博士和Wani博士于1967年发现紫杉醇粗提物有广泛的抗恶性肿瘤作用。1969年确定了该粗提物中对KB细胞具有毒性的有效成分是紫杉醇[5]。Wall和Wani热切地研究着紫杉醇的广谱抗癌活性。1975年发现它对黑色素瘤有很强的活性，1977年被确定为候选药物开始作临床前实验。随后发现紫杉醇对乳腺癌、结肠癌、支气管癌、卵巢囊性腺癌、子宫内膜癌等有很强活性，1978年确定了紫杉醇剂型[7-8]。1979年爱尔伯特爱因斯坦医学院的Susan Horwitz报道了紫杉醇独特的活性作用机理，使它进入了成为一类新的肿瘤化疗药的雏形阶段。
2 紫杉醇抗癌机理的探索
与细胞有丝分裂密切相关的微管蛋白普遍存在于所有真核细胞中。微管蛋白分子本身是多种多样的。在哺乳动物中，至少存在6种α-微管蛋白和相应同样数量的β-微管蛋白，每种微管蛋白都有不同的基因编码。这些不同类型的微管蛋白非常相似，并且它们能可逆性聚合成微管染色体的分离需要借助这些微管。有丝分裂后，这些微管又重新解聚成微管蛋白。仿锤状微管短暂的瓦解能优先杀灭异常分裂的细胞。紫杉醇是已知的第一种能和微管蛋白聚合体相互作用的药物，它能与微管紧密地结合并使它们稳定[9]。并且紫杉醇促使的微管蛋白可以在缺乏GTP（在一般情况下都需要GTP的存在才能使微管蛋白聚合成微管）的情况下聚合。在有利于微管蛋白解聚的条件下，如低温、钙离子、透析等，紫杉醇促使形成的微管蛋白聚合体仍然是稳定的。相对于α，β-微管蛋白二聚体而言，化学计算可知紫杉醇仅与α，β-微管蛋白中的一个可逆、特殊地结合[10]。
但研究表明，当浓度为纳摩尔级时，紫杉醇显示了与同样浓度的秋水仙素、长春花类生物碱等相似的效果。另外，紫杉醇还能在细胞中诱导形成特异的微管蛋白束[11]。紫杉醇抗癌活性机理[4]主要与紫杉醇具有C-13位脂基侧链活性基团有关，它能作用于细胞分裂过程中形成纺锤体的微管蛋白，并激活微管蛋白迅速合成微管并装配到微管上起稳定和防止微管解聚的作用，从而阻碍纺锤丝形成纺锤体，或使已经形成的纺锤体“冻结”不能完成有丝分裂的全过程，直至肿瘤细胞死亡，同时紫杉醇还具有抑制肿瘤细胞扩散等作用。
3 应用紫杉醇制成的抗肿瘤药物
3.1 国外已上市的紫杉醇制剂产品[5]
①泰素（Taxol）：2000年以前，美国施贵宝公司生产的商品名为泰素（Taxol）的紫杉醇针剂一直独霸世界紫杉醇市场，2000年达到了销售最高峰15.9亿美元。2000年10月，施贵宝公司紫杉醇专利保护期结束。②新复方紫杉醇制剂：施贵宝公司与欧洲罗氏跨国公司生产。用于治疗棘手的晚期乳癌、半全身（癌细胞）扩散症，为众多晚期乳癌带来福音。③Paxene：美国安维世制药有限公司（Ivax Pharmaceutical CLtd）生产。④Taxoter：法国Aventis公司生产。⑤Anzatax：澳大利亚Faulding公司生产。
3.2 国内主要紫杉醇制剂
①紫素：北京协和药厂生产（中国第一个国产紫杉醇注射液），二类新药。②特素：海南海药实业股份有限公司海口市制药厂生产，二类新药。③紫杉醇注射液：北京四环制药厂生产，二类新药。④紫滕素紫杉醇注射液：太极集团生产。⑤紫烷素注射液：四川康益生物技术制药有限责任公司生产。⑥达克素片和达克素胶囊：黑龙江省红豆杉医药研究所生产，广谱抗癌药，用于治疗乳腺癌、卵巢癌和其他细小病毒炎症。⑦复方红豆杉胶囊：重庆赛诺生物药业股份有限公司生产，利用吸附提取和分散制剂等技术研制的纯中药，用于中晚期癌症的治疗。⑧特素：上海医学院生产。⑨紫杉醇针剂：上海华联制药公司。⑩复方红豆杉胶囊：辽宁省医药实业公司生产。
4 紫杉醇抗癌作用的临床研究
4.1 国际临床试验证实紫杉醇的抗癌作用
由于紫杉醇独特神奇的抗癌功效，它被誉为近30年来天然抗癌药物研究领域最重大的发现。
美国1980年完成紫杉醇制剂研究，开始毒理学研究和临床试验。I期临床试验始于1983年，1983～1987年确定了人类最大耐受剂量和剂量限制毒性。Ⅱ期临床试验（1988～1989）主要研究试验药物对各类患者的有效性，结果表明紫杉醇对晚期卵巢癌和转移性乳腺癌有明显的疗效，晚期卵巢癌总响应率56%，治愈率15%；转移性乳腺癌总响应率30%、治愈率10%。紫杉醇对非小细胞肺肿瘤、前列腺肿瘤、上胃肠道肿瘤和白血病也有一定的疗效。III期临床试验主要确定剂量、给药时间和有效性试验，最终确定治疗每5ml含30mg紫杉醇的乳针（含助溶剂）加入葡萄糖盐水输液中，缓慢连续滴注24h[12]。
美国国家癌症研究所获得了大量临床研究数据。紫杉醇对晚期卵巢癌的惊人疗效被医药学年鉴收录。同年施贵宝公司被美国国家癌症研究所指定为合作伙伴，共同对紫杉醇进行开发。1991年NCI与美国百时美施贵宝（BMS）签署合作研制协议，1992年NCI将紫杉醇转让给百时美施贵宝。美国FDA于1992年12月29日正式批准紫杉醇作为治疗晚期卵巢癌、肺癌、子宫癌等的治疗药物。随后被批准用于乳腺癌治疗。国家癌症研究所主任Broder博士称紫杉醇是继阿霉素、顺铂以后对多种癌症疗效好、副作用小的新型抗癌药物，作为一种广谱、高效、毒副作用小的抗癌药物，紫杉醇被广泛应用于卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃癌、喉癌、肝癌、食道癌、膀胱癌、卡波氏肉瘤等恶性肿瘤的治疗，对其它肿瘤的疗效正在进一步研究，对多种肿瘤有潜在的疗效[13]。国家食品与药物管理中心已经获得了大量关于紫杉醇的临床疗效及其副反应的资料。
4.2 国内临床试验证实紫杉醇的抗癌症作用[14]
紫杉醇是近年来发现的疗效较好的新型抗肿瘤药物，对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、食管癌、鼻咽癌等在我国的临床应用很广泛。
4.2.1 紫杉醇单药应用治疗乳腺癌
紫杉醇治疗乳腺癌[15-17]，无论初治、复治，均取得较好疗效。紫杉醇与阿霉素无交叉耐药性，因此晚期转移性乳腺癌患者对阿霉素耐药时，首选紫杉醇进行挽救性治疗；术后曾用阿霉素等辅助化疗的有效率75%[16]；去甲长春花碱治疗无效的患者也有效；紫杉醇作为单一用药在一线治疗时有效率为32%～85.7%；对复治的乳腺癌有效率超过50%；对难治性乳腺癌疗效20%～30%。
4.2.2 紫杉醇联合应用治疗乳腺癌[14]
肿瘤在临床上常采用联合疗法。将紫杉醇与其他药物联用治疗肿瘤，为紫杉醇临床应用提供了新方法与新思路。治疗乳腺癌联合化疗方案中，紫杉醇与阿霉素、顺铂、卡铂、依托泊苷、异环磷酰胺等联合治疗乳腺癌，无论初治与复治，均可取得较好疗效[18]。紫杉醇联合表阿霉素和诺维本联合表阿霉素对晚期乳腺癌有较好疗效和耐受性[19]。但紫杉醇联合表阿霉素复治患者疗效更好，可作为复治晚期乳腺癌患者首选方案。紫杉醇联合顺铂[20]治疗蒽环类耐药性晚期转移性乳腺癌，总有效率56.2%。主要毒性为骨髓抑制、胃肠道反应和关节肌肉痛，骨髓抑制以白细胞减少为主。
4.2.3 紫杉醇治疗卵巢癌及耐药性妇科肿瘤[14]
紫杉醇对治疗耐药卵巢癌和输卵管癌疗效显著，抗癌活性高，是治疗耐药性卵巢癌的良好药物。对子宫内膜癌和绒毛膜癌也有一定疗效，与铂类似无交叉耐药性，与铂类药物联合是目前克服耐药的最佳方案之一，被推荐为卵巢癌的术后化疗一线药物，或以顺铂为主联合化疗达到临床完全缓解后，再以紫杉醇巩固治疗。使用安全，毒副反应不重，患者能耐受，主要有的细胞总数和中性粒细胞下降、面部潮红、皮疹、脱发、胃肠反应、神经性毒性及心肝肾毒性均不严重。
4.2.4 紫杉醇治疗非小细胞肺癌[14，21]
非小细胞肺癌起病隐匿，大部份患者就医时已丧失手术机会，化疗成为主要治疗手段。非小细胞肺癌是一种对化疗相对不敏感的肿瘤，联合化疗方案繁多，, 主要以烷化剂、阿霉素、顺铂为主。许多国家以紫杉醇加顺铂方案作为非小细胞肺癌的一线治疗方案。国内对晚期非小细胞肺癌的治疗进展较快，也对多种含紫杉醇的治疗方案进行了探讨。紫杉醇联合顺铂或卡铂是一个治疗非小细胞肺癌的有效方案，疗效较好，患者耐受良好，值得在临床推广；因其价格昂贵，国人的经济状况很难承受，限制了其使用范围，但在诺维本及异环磷酰胺等药耐药的非小细胞肺癌中，紫杉醇是最好的选择。
4.2.5 紫杉醇治疗食管癌[14]和鼻咽癌[14]
中晚期食管癌化疗与放疗结合的方法已取得了令人满意的结果。联合化疗以DDP/5-FU联合最为常用[22-23]；对鼻咽癌远处转移多以顺铂为主的联合化疗，缓解率约30%～60%。对于不能耐受铂类化疗和对其不敏感及耐药的患者，有必要探索新的治疗方案。
5 紫杉醇的毒副反应[14]
紫杉醇毒副反应不重，主要为白细胞减少，学者[23]分析了紫杉醇治疗晚期乳腺癌剂量强度与疗效和毒性的关系，结果显示紫杉醇治疗晚期乳腺癌患者时按标准剂量强度应用是安全有效的；联合化疗使不良反应率增加，消化道反应和骨髓抑制加重，部分患者轻度血红蛋白降低，血小板减少，其他个别病例有口腔炎、皮疹、静脉炎、血清转氨酶升高、血胆红素升高、血尿素氮升高等，绝大多数为轻度反应。
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编号：EA-100625857（修回：2010-07-05）
